„Losing Alice“ wird als „Faust“-artige Geschichte einer 48-jährigen Regisseurin (Ayelet Zurer) beschrieben, die sich ihrem Familienleben zugewandt hat und sich mittlerweile irrelevant vorkommt. Auf einer Zugreise begegnet sie der 24-jährigen Drehbuchautorin Sophie (Lihi Kornowski), von der sie fortan wie besessen ist. Doch um erneut an Erfolg und Ruhm zu gelangen, muss Alice ihre moralische Integrität opfern. Erzählt wird das Ganze mithilfe von Flashbacks und Flashforwards in einer komplexen Geschichte, die zum Teil in Alices Unterbewusstsein stattfindet.